МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ: РАСШИРЯЮЩАЯСЯ ВСЕЛЕННАЯ
1 БИОХИМИЯ, 2017, том 82, вып. 3, с УДК МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ: РАСШИРЯЮЩАЯСЯ ВСЕЛЕННАЯ 2017 Н.В. Гуляева Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, Россия; электронная почта: Поступила в редакцию В основе нейропластичности (функциональных и структурных изменений в мозге, позволяющих адаптироваться к условиям внешней среды, обучаться, запоминать информацию, а также восстанавливать мозг после повреждения) лежат биохимические процессы в синапсах и других компартментах нейронов. Этот базовый молекулярный уровень нейропластичности включает многочисленные специфические белки (ферменты, рецепторы, структурные белки и др.), участвующие в реализации большого числа согласованных и взаимодействующих сигнальных и метаболических процессов, модуляция которых и является биохимическим фундаментом нейропластичности. Статьи в этом выпуске посвящены различным «горячим точкам» в области исследования биохимических механизмов, способствующих реализации пластичности мозга. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: мозг, нейропластичность, синаптическая пластичность, белки, ферменты, рецепторы, биохимические механизмы, трансдукция сигнала. Этот выпуск журнала «Биохимия» посвящен молекулярным механизмам нейропластичности, одной из самых широких и в то же время не до конца понятных концепций современной нейробиологии. Термин «пластичность», впервые использованный применительно к мозгу У. Джеймсом в 1890 г. [1], а затем определенный как «нейропластичность» Е. Конорским в 1948 г. [2], к настоящему времени превратился в термин-зонтик, под которым умещаются разнообразные изменения структуры и функции мозга в течение жизни. Нейропластичность (пластичность мозга), удивительная способность мозга изменяться и адаптироваться, подразумевает физиологические изменения в мозге, происходящие при взаимодействии организма с внешней средой. Этот динамический механизм, позволяющий адаптироваться к различному опыту и обучаться, также является важнейшим фактором восстановления после повреждения мозга, поскольку реабилитация направлена на восстановление и установление новых связей между нейронами. Специфичность устройства мозга (разнообразие типов клеток, «географический» характер нейронов, отростки которых достаточно протяженны, «коллективизм» нейронов, не способных выживать «в одиночку», без связей с другими нейронами) и его ключевая роль в существовании животных и человека объясняют необходимость пластичности, обеспечивающей адаптивные изменения структуры и функционирования. С другой стороны, множественность структур и ядер мозга, а также многочисленные взаимодействия и различные функции мозга объясняют активное повышение числа вновь открываемых типов нейропластичности и выявление новых феноменов при углубленном исследовании ранее известных (например, вслед за долговременной потенциацией были открыты другие явления, связанные с долговременной синаптической пластичностью, долговременное ослабление, гомеостатическая пластичность, метапластичность). Нейропластичность наблюдается на разных уровнях, при этом на вершине иерархии находятся адаптивное поведение, обучение и память. В основание этой пирамиды заложены молекулы и их взаимодействия, на базе которых и реализуются субклеточный/синаптический и клеточный уровни, а также уровень нейронных цепей и сетей. Фундаментальным компонентом нейропластичности является пластичность синаптических связей, которые постоянно исчезают и возникают вновь, причем баланс этих противоположных процессов зависит в первую очередь от активности нейронов. Для большинства областей мозга описаны разные формы зависимой от активности пластичности. Зависимость синаптической пластичности от активности один из центральных пунктов концепции нейропластичности, а также теорий обучения и памяти, основанных на вызванных опытом изменениях структуры и функции синапсов. Несколько десятилетий назад были получены многочисленные свидетельства того, что нейропластичность возникает на базе ряда взаимосвязан- 365
2 366 ГУЛЯЕВА ных молекулярных событий, отчасти специфичных в отношении конкретных феноменов нейропластичности [3]. Стало ясно, что долговременная пластичность реализуется в результате изменений экспрессии генов, запускаемых сигнальными каскадами, которые, в свою очередь, модулируются различными сигнальными молекулами при изменениях нейронной активности. Очевидно, что «низший» молекулярный уровень пластичности формирует базис для всех «высших» уровней, а сотни молекулярных событий и путей, помноженные на уникальную множественность структур и клеток мозга, объясняют существование целого ряда феноменов нейропластичности. Для нейрона, «географической» клетки с многочисленными отростками, определяющими ее интеграцию в сеть и, в конечном итоге, функцию данного нейрона, пространственная реорганизация молекулярных событий и их компартментализация имеют первостепенное значение. Это особенно очевидно при рассмотрении феноменов синаптической пластичности, в которых локализация рецепторов и других белков в четко определенных участках синаптического компартмента необходима для эффективных пластических перестроек. Концептуальная проблема биохимического уровня нейропластичности связана с пониманием того, что все известные молекулярные механизмы прямо или косвенно вовлечены в реализацию пластичности как адаптивной способности мозга, поэтому многие из них меняются при изменениях состояния. В связи с этим основная задача выявить ключевые системы и события для описания сигнальных и метаболических процессов, лежащих в основе конкретного феномена нейропластичности. Статьи в этом выпуске посвящены определенным «горячим точкам» в области исследования биохимических механизмов, способствующих реализации нейропластичности. Функционирование нейрона, включая синаптическую пластичность, зависит от правильной регуляции синаптических белков, многие из которых могут быстро контролироваться фосфорилированием/дефосфорилированием [4]. Становится понятным, почему ферменты с широкой субстратной специфичностью играют решающую роль в пластичности мозга. Причина, по которой протеинкиназы, протеинфосфатазы, а также протеиназы функционируют на наиболее важных перекрестках различных сигнальных путей и способны переключать последние, заключается в их способности катализировать превращения различных субстратных белков. Действительно, число потенциальных белковых субстратов каждого из этих ферментов достигает нескольких тысяч. В этой связи важно отметить, что именно природа субстрата определяет направление трансдукции сигнала или метаболических изменений, вызываемых этими плейотропными ферментами [5, 6]. Способность осуществлять превращения различных субстратов определяет ключевую роль протеинкиназ, протеинфосфатаз и протеиназ в реализации нейропластичности на молекулярном уровне. Одна из перспективных точек роста в этой области участие атипичных протеинкиназ в синаптической пластичности и долговременной памяти; соответствующий обзор представлен в данном выпуске [7]. В качестве одной из основных мишеней различных молекулярных сигнальных путей в мозге обсуждаются тормозные связи ГАМКергических нейронов. Механизмы долговременной пластичности в ГАМКергических синапсах, включая пути, опосредованные различными протеинкиназами, рассмотрены в обзоре [8]. Анализируя феномен длительной потенциации (LTP), наиболее подробно исследованной формы нейропластичности, которую рассматривают как модель обучения и памяти, McEachern и Shaw [9] предложили концепцию континуума пластичности и патологии, чтобы поместить в правильный контекст различные формы модификации нейронов, некоторые из которых приводят к благоприятным изменениям, как например при обучении, а другие могут иметь патологическую природу. Это дало основу для оценки разнообразных синаптических и клеточных ответов на определенные стимулы в непрерывном множестве (континууме) пластических событий разной модальности, от благоприятных до повреждающих. Изменение нормальной пластичности при нейропатологии не означает исчезновения способности к пластичности, но свидетельствует об изменении формы пластичности. Позже на основании анализа имеющихся данных была сформулирована концепция о сходстве основных молекулярных механизмов, участвующих в нейропластичности и нейропатологии [10]. Это сходство, продемонстрированное на многих примерах пластичности и патологии, базируется, в частности, на плейотропности ключевых белков и основных механизмов. Наряду с фундаментальным значением для понимания процессов, происходящих в мозге в норме и при патологии, такое представление принципиально важно для практики. Оно позволяет объяснить многочисленные неудачи в разработке «патогенетически направленных» подходов для лечения неврологических и психических заболеваний (в т.ч. инсульта, депрессии) игнорированием сходства основных мо-
3 РАСШИРЯЮЩАЯСЯ ВСЕЛЕННАЯ БИОХИМИИ НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ 367 лекулярных механизмов, лежащих в основе нормальной и аберрантной пластичности мозга. В настоящее время быстрое развитие коннектомики подтверждает, что концепция коннектома и коннектомопатий отражает один из высших уровней пластичности мозга. Нейронные сети, формирующие коннектом, базируются на сетях более «низкого» уровня, состояние и взаимодействие которых и лежат в основе функционирования и динамических изменений коннектома. Подобные сети можно продемонстрировать и при коннектопатиях, которые являются примерами неблагоприятной, аберрантной пластичности [11]. Гомеостатическая синаптическая пластичность поддерживается за счет механизмов отрицательной обратной связи, используемых для сохранения активности нейронов в функциональном диапазоне. Провоспалительные цитокины, молекулы, традиционно ассоциирующиеся с периферической иммунной системой, также участвуют в модуляции гомеостатической синаптической пластичности [12]. Воспаление, которое, как известно, является исходно адаптивным процессом, становится неблагоприятным, когда происходит избыточное накопление провоспалительных цитокинов. Нейровоспаление, неблагоприятно влияющее на пластичность мозга, представляет собой общее ключевое звено патогенеза практически всех неврологических и психических заболеваний. Микроглия вовлечена в формирование синаптической пластичности; эти клетки могут быть выведены из состояния покоя различными факторами. Считают, что основной ролью мультифункциональных клеток микроглии является поддержание гомеостаза, однако при активации они превращаются в клетки провоспалительного фенотипа, секретирующие избыточное количество провоспалительных медиаторов [13 15]. В этом выпуске журнала представлен обзор модуляторных эффектов цитокинов на синаптическую пластичность [16], а также экспериментальные данные о том, что неонатальный провоспалительный стресс вызывает нейровоспаление и нарушает синаптическую пластичность у ювенильных грызунов [17]. Церебральные патологии часто (но не всегда) связаны с ограничением адаптивных возможностей нейропластичности, например, в связи с нейродегенерацией (элиминацией периферических синапсов и постепенной ретракцией нейритов) вплоть до гибели нейронов. Однако известны ситуации, когда в основе патогенеза заболевания лежит избыточная, но аберрантная нейропластичность, и наиболее глубоко исследованным примером в этом отношении является эпилепсия. Аберрантная нейропластичность в период эпилептогенеза и при эпилепсии реализуется в результате изменений на молекулярном, субклеточном, клеточном и сетевом уровнях пластичности, при этом ряд изменений вовлечен в патогенез коморбидных патологий [18]. В данном выпуске представлена статья о связанных с NMDA-рецепторами молекулярных механизмах, опосредующих нарушение синаптической пластичности, вызванное эпилептическим статусом [19]. Клетки астроглии считают важными регуляторами синаптической пластичности. Высвобождение глутамата, ATP и цитокинов астроцитами, по-видимому, изменяет выживание и функционирование синапсов [20, 21]. В частности, в работе Хаспекова и Фрумкиной [22] астроциты рассматриваются как специфический элемент аберрантной пластичности при эпилепсии. Выявление зависимости усвоения поведенческих изменений от синтеза белка стало очень важным открытием в области нейрохимии поведенческой пластичности [23], при этом специфические изменения экспрессии синаптических белков рассматриваются как потенциальные маркеры различных церебральных патологий. Принято считать, что в определенный период процесса обучения, при консолидации памяти, происходящей через минуты и часы после усвоения, необходимо сохранение нормального синтеза макромолекул. Иными словами, процесс консолидации памяти ассоциируют с протеостазом, т.е. поддержанием оптимальных состояния (структуры), содержания и обновления белков в нейронах и синапсе [24]. Если механизмы долговременных изменений синаптической трансмиссии и пластичности зависят от синтеза белка, то регуляцию должны осуществлять сигнальные пути, контролирующие трансляцию мрнк в нейронах [25 26]. Нарушения экспрессии белков во взрослом мозге вызывают дестабилизацию нейронов и их отростков, приводя к развитию аберрантной пластичности и аберрантным связям между нейронами и нейронными цепями. Данные ряда исследований показали связь убиквитин-протеасомной системы, системы эндосомы-лизосомы и аутофагии с ремоделированием синапсов [27]. Результаты, полученные в последние годы, указывают на участие внеклеточных протеиназ в пластичности, обучении и памяти [28]. Таким образом, белковый гомеостаз является фактором регуляции изменений синаптической пластичности, включая активную регуляцию синаптического протеома. Достижения в области протеомики, основанной на масс-спектрометрии, за последние 15 лет позволили более глубоко оценить белковые сети
4 368 ГУЛЯЕВА и состав функциональных синаптических белковых комплексов [29]. Белки семейства нейротрофинов считаются молекулярными медиаторами синаптической пластичности. В связи с ключевой ролью в синапсах, нейротрофины активно изучаются в последние 40 лет. Обзор в этом выпуске, посвященный участию первого открытого нейротрофина, фактора роста нервов (NGF), в пластичности мозга, анализирует специфические эффекты NGF в холинергической системе [30]. Среди всех нейротрофинов нейротрофический фактор из мозга (BDNF) выделяется своей функцией мощного регулятора синаптической пластичности взрослого мозга, при этом его структурные и функциональные эффекты могут быть кратковременными и долговременными, проявляться в возбуждающих или тормозных синапсах во многих областях мозга [31]. Дефицит сигнализации BDNF важное звено патогенеза важнейших церебральных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, депрессия. Эффекты BDNF опосредованы рецепторами TrkB и p75 и связаны с активацией нескольких сигнальных путей. BDNF регулирует транспорт мрнк по дендритам и трансляцию в синапсе, модулируя фазы инициации и элонгации синтеза белка, а также влияя на специфические микрорнк. Транскрипционные эффекты BDNF далее могут вносить вклад в долговременные изменения синаптического протеома [32]. В этой связи в данном выпуске проанализированы механизмы взаимодействия BDNF с двумя ключевыми нейромедиаторными системами мозга, глутаматергической [33] и серотонергической [34], а также участие этих взаимодействий в нейропластичности. Синаптическая пластичность глутаматергической трансмиссии считается наиболее значимым механизмом тонкой настройки кодирования и хранения информации в мозге. AMPA- и NMDA-рецепторы динамически регулируются и служат основой зависимой от активности долговременной пластичности [35, 36], при этом ключевым событием является BDNF-зависимая модуляция рецепторов. Депрессивные расстройства непосредственно связаны с нарушением контроля посредством BDNF как глутаматергической, так и серотонергической медиаторных систем, поэтому понимание механизмов такого нарушения будет способствовать разработке новых подходов к лечению психических расстройств. Нарушения опосредованных нейротрофинами механизмов пластичности важны и для лечения нейродегенеративных заболеваний. В этой связи в статье Рудницкой с соавт. [37] приведены данные об экспрессии белков, входящих в нейротрофиновые системы мозга, и развитии симптомов, сходных с таковыми при болезни Альцгеймера, при созревании крыс линии OXYS с ускоренным старением. Митохондрии, генерируя энергию, играют важную роль в контроле феноменов нейропластичности, включая дифференцировку нервных клеток, рост нейритов, высвобождение нейромедиаторов и ремоделирование дендритов и синапсов. Эти органеллы очень мобильны и перемещаются внутри и между субклеточными компартментами, участвующими в нейропластичности (синаптическими терминалями, дендритами, телами клеток, аксонами). Принято считать, что митохондрии генерируют молекулярные сигналы (например, активные формы кислорода, белки и липидные медиаторы), которые могут действовать локально или достигать удаленных мишеней, включая ядро [38]. В связи с этим неудивительно, что нарушения функционирования митохондрий и соответствующей сигнализации принимают участие в аберрантной нейропластичности и нейродегенерации при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, психических заболеваниях и инсульте. Медведев с соавт. [39] представляют в этом выпуске результаты исследования митохондриального протеома Rpn10-связывающих белков мозга и его изменений, вызванных нейротоксином МФТП и нейропротектором изатином, обсуждая данные с точки зрения механизмов нейропластичности. Bcl-xL, принадлежащий к семейству белков Bcl-2, действует как антиапоптотический белок, предотвращая высвобождение из митохондрий цитохрома с, активацию каспаз и, в конечном итоге, запрограммированную гибель клетки. В этом выпуске представлены данные о том, что оптогенетическая активация нейронов приводит к индукции экспрессии Bcl-xL [40], а стресс и литий противоположным образом влияют на экспрессию Bcl-xL, снижая и повышая ее соответственно [41]. Эти результаты свидетельствуют об участии Bcl-xL в нейрональной пластичности. Стресс и стрессорные гормоны коры надпочечников, глюкокортикоиды, оказывают широкий спектр воздействий на мозг: от регуляции транскрипции генов, клеточной сигнализации, модуляции структуры синапсов и функций глии до влияния на поведение. Эффекты стрессорных гормонов опосредованы глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами, которые представляют собой внутриклеточные рецепторы/факторы транскрипции. Гиппокамп, экспрессирующий высокие уровни этих рецепторов, является гибкой структурой, в первую очередь участвующей в определенных типах
Источник