Вирус Эпштейна-Барр
Вирус Эпштейна-Барр – возбудитель, который вызывает множество разнообразных заболеваний, самым частым из которых является инфекционный мононуклеоз. Клинические проявления варьируют от лихорадки, боли в горле, увеличения лимфоузлов, затруднения носового дыхания до симптомов тяжелых поражений нервной системы и индукции злокачественных ассоциированных процессов. Диагностика инфекции ВЭБ осуществляется преимущественно клинически либо с помощью определения антител к возбудителю (ИФА). Этиотропное лечение на сегодня не разработано, применяются патогенетические, симптоматические меры.
МКБ-10
Общие сведения
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является одним из самых распространенных вирусов человека. Впервые инфекционный мононуклеоз был детально описан в 1920 году, хотя упоминания о болезни встречаются с начала 1800-х, а сам возбудитель открыт Эпштейном только в 1964 г. ВЭБ регистрируется на всех континентах, сезонности у патологии нет. Заражение обычно происходит в раннем детстве, до 90% людей в возрасте 25 лет инфицированы этим вирусом. Чаще всего болеют дети и подростки, однако, зарегистрированы случаи у лиц среднего и пожилого возраста. Пик заболеваемости среди женщин приходится на 2 года раньше, чем у мужчин.
Причины
Вирус Эпштейна-Барр относится к семейству герпесвирусов. Источник заражения – человек с клиническими проявлениями болезни. Путь передачи – контактный, со слюной либо кровью. Инфицирование происходит при поцелуях, обменах едой или напитками, пользовании общей посудой, предметами гигиены и игрушками. Реже заражение возможно при гемотрансфузиях, пересадке органов, при половых контактах (через сперму).
Основные факторы риска перехода латентной болезни в клинические симптомы – тяжелые иммунодефицитные состояния. Профессии, которые сопряжены с высокой вероятностью инфицирования ВЭБ: медицинские работники, сотрудники детских садов, школ, интернатов. При этом опасно инфицирование не самих служащих, которые чаще всего уже являются носителями, а окружающих лиц с иммуносупрессивными нарушениями.
Патогенез
После проникновения ВЭБ размножается в эпителиальных клетках носоглотки. Лизис клеток связан с высвобождением вирионов, распространением вируса на смежные структуры, включая слюнные железы и лимфоидные ткани ротоглотки. Дальнейшая репликация вируса приводит к виремии с последующим инфицированием лимфатической системы, включая печень, селезенку и В-лимфоциты периферической крови.
Вирус Эпштейна-Барр присутствует в лимфоцитах и эпителиальных клетках ротоглотки в виде эписом в ядре. Эписомы редко интегрируются в клеточный геном, но реплицируются при делении и передаются последующим поколениям клеток. Эпителиоциты являются основным источником нового вируса у инфицированных людей, заражая В-клетки, когда лимфоциты циркулируют через ротоглотку.
Классификация
ВЭБ вызывает поражения многих органов и систем, что особенно часто проявляется у людей с иммунным дефицитом (первичным врожденным либо вторичным приобретенным – при ВИЧ-инфекции, онкопатологии, длительной иммуносупрессивной терапии, и т.п.). Классификация заболеваний, причиной которых является ВЭБ, основана на клинических проявлениях дисфункции органокомплекса человеческого организма.:
- Инфекционный мононуклеоз. ВЭБ является не единственным возбудителем, который вызывает данное состояние. Нередко мононуклеоз может быть маркером острой фазы ВИЧ-инфекции, даже имея все характерные симптомы.
- Поражение нервной системы. Вирус проникает в головной и спинной мозг, периферические нервы: проявляется менингитом, энцефалитом, миелитом. У части пациентов возникает синдром Гийена-Барре, паралич Белла, острая мозжечковая атаксия; нередки бессонница, психозы.
- Поражение кроветворного аппарата. Ввиду поражения костного мозга возникают нейтропения при вторичных инфекциях, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гипогаммаглобулинемия и Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание.
- ВЭБ-ассоциированные опухоли. Обычно это ходжскинские и не-ходжскинские лимфомы, лейомиосаркомы, а также карцинома носоглотки, Т-клеточные лимфомы и лимфома Беркитта.
- Поражение других органов. Сюда относят пневмонии, интерстициальные болезни легких, миокардит и панкреатит. У лиц с ВИЧ-инфекцией часто встречается симптомы волосатой лейкоплакии языка.
Осложнения
Самыми частыми осложнениями заболевания, вызванного ВЭБ, являются перитонзиллярные абсцессы, бактериальные синуситы, гнойные лимфадениты. Также вторичные инфекции могут поражать сосцевидный отросток (мастоидит), слюнные железы (сиалоаденит). Встречаются печеночные некрозы и разрывы селезенки. При возникновении ВЭБ-ассоциированных опухолей, неврологических поражений развивается сепсис, сохраняющиеся парезы, симптомы мозжечковой атаксии различной степени тяжести.
Диагностика
Диагностика инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, осуществляется чаще врачами терапевтами, педиатрами и инфекционистами. Уточняются близкие контакты с маленькими детьми, нахождение в дошкольно-школьных учреждениях, эпизоды нарушения правил гигиены, предыдущие схожие симптомы у пациента либо в семье. Основные лабораторно-инструментальные и клинические симптомы патологии:
- Физикальные данные. При объективном исследовании в зависимости от очага поражения выявляются симптомы тонзиллита, генерализованной лимфаденопатии; могут быть менингеальные, общемозговые признаки; увеличение печени, селезенки; хрипы в легких при аускультации и т.д. При опухоли Беркитта может пальпироваться новообразование челюсти.
- Лабораторные исследования. При инфекционном мононуклеозе в общем анализе крови выявляется умеренный лейкоцитоз либо лейкопения, моноцитоз, лимфоцитоз, могут быть атипичные мононуклеары (до 5-50%). Иногда возникает анемия, тромбоцитопения, ускорение СОЭ. Биохимические параметры (общий билирубин, АЛТ, АСТ и щелочная фосфатаза) нередко увеличиваются в несколько раз.
- Выявление инфекционных агентов. Обнаружение антител к вирусу Эпштейна-Барр проводится путем ИФА. При наличии только анти-VCA IgM, G диагностируется первичная, или острая, недавняя инфекция. Одновременное присутствие анти-VCA Ig G и анти-EBNA Ig G свидетельствует о заболевании в прошлом сроком от нескольких месяцев до нескольких лет. Высокий или повышенный уровень антител может присутствовать в течение многих лет и не является диагностическим признаком недавней инфекции. Тестирование парных сывороток не является обязательным.
- Инструментальные методы. По показаниям проводится рентгенография органов грудной клетки, костей черепа, КТ или МРТ головного мозга, легких, ультразвуковое исследование брюшной полости, мягких тканей, почек. Также применяются методы биопсии лимфатических узлов, костного мозга, анализ ликвора.
Дифференциальная диагностика
Наиболее частыми патологиями, с которыми следует проводить дифференциальный диагноз при ВЭБ-мононуклеозе, являются тонзиллиты, эпидемический паротит, онкологические патологии лимфатической системы. Все эти нозологии имеют только один схожий симптом, характерный анамнез, иногда внешний вид, требуют уточнения графика вакцинации. Неврологические и иные органные нарушения возможно отличить только при соответствующих диагностических манипуляциях.
Лечение вируса Эпштейна-Барр
Этиотропное лечение заболеваний, вызванных ВЭБ, на сегодняшний день не разработано. Госпитализации подлежат пациенты с тяжелым, осложненным течением, по эпидемическим показаниям. Диетические рекомендации включают в себя достаточное количество употребляемой жидкости, прием легкоусвояемой пищи. Исходя из тяжести состояния, режим назначается полупостельный либо постельный. Иногда требуется лечение в отделении интенсивной терапии.
Консервативная терапия
Поскольку стандартизированное противовирусное лечение отсутствует, допускается применение только жаропонижающих, обезболивающих средств, строго в возрастной дозировке. При необходимости, в случае онкологического варианта вируса Эпштейна-Барр, подключаются средства химиотерапии. У больных, имеющих гематологические симптомы, возможна пересадка костного мозга, для пациентов с поражением нервной системы проводится лечение седативными, противосудорожными, и иными препаратами.
Экспериментальное лечение
Исследование на лабораторных животных, опубликованное в январе 2020 года, изучало эффективность аффитоксина Z142X на примере ВЭБ-ассоциированной назофарингеальной карциномы. Проведенное лечение показало значительный противоопухолевый эффект, полученный пока только в мышиных моделях. Авторы предполагают возможность использования молекул для таргетной терапии злокачественных новообразований, этиологическим фактором которых выступает вирус Эпштейна-Барр.
Прогноз и профилактика
При неосложненном течении инфекционного мононуклеоза прогноз благоприятный, выживаемость при поражении других органов существенно различается. Вакцины против вируса Эпштейна-Барр не разработано. Неспецифическая профилактика – соблюдение правил личной гигиены. Особенно важно не делиться с другими людьми зубными щетками, едой, напитками и предметами своего гардероба. Необходимо своевременное лечение иммунного дефицита.
Источник
Тихая пандемия
Почему целоваться опасно и кто такие Эпштейн и Барр
В крови 90 процентов взрослых людей на Земле, считают ученые, есть антитела к вирусу Эпштейна — Барр. При этом большинство из них даже не догадываются о когда-то перенесенной инфекции. Вирус открыли в середине прошлого века, проверяя фантастическую для того времени гипотезу, что онкология у детей в Уганде может быть следствием плохой гигиены или комариных укусов. Хорошего ответа на вопрос о том, почему возможный возбудитель лимфомы побывал практически в каждом из нас, хотя мало кому доставил реальных проблем — нет. Редакция N + 1 разбирается, стоит ли бежать сдавать анализ на антитела к вирусу и бояться развития всех связанных с ним заболеваний.
Пояс «звездного неба»
В 1961 году британский хирург Дэнис Беркитт, живущий и практикующий в Кении, приехал в Лондон, чтобы немного развеяться и заодно прочесть пару лекций студентам и коллегам, которые любили послушать рассказы Беркитта о специфике его работы на африканском континенте. В этот раз его выступление было посвящено тому, почему он собирается в ближайшее время отправиться в трехмесячное путешествие длиной десять тысяч миль через шесть африканских стран. На это предприятие, которое позже войдет в историю медицины как «долгое сафари», врача сподвигло то, что вот уже несколько лет он сталкивался с похожими случаями челюстных и брюшных опухолей у детей в своем госпитале. К 61-му году Беркитт описал уже 38 случаев заболевания детей в возрасте до 7 лет и нескольких взрослых. Все они на гистологии напоминали «звездное небо»: среди мелких лимфоцитоподобных клеток разбросаны крупные, со светлой цитоплазмой макрофаги.
«Звездное небо» на гистологическом срезе лимфатического узла при лимфоме Беркитта: крупные светлые макрофаги разбросаны среди лимфоцитоподобных клеток
Ed Uthman / Flickr
У болезни была еще одна необычная особенность: ее случаи имели географическую локализацию. Беркитт заметил, что детей с типичными опухолями челюсти в его госпиталь чаще привозили с севера и востока Уганды, чем из более населенных южных и западных регионов страны, а списавшись с примерно тысячей (!) других африканских больниц он выяснил, что подобные случаи известны для тропической Африки, но не встречаются на юге и севере континента. Нанеся по итогам этого исследования на карту «опухолевый пояс», врач собирался оставшуюся после Лондона часть своего отпуска провести в дороге по госпиталям, которые в этом поясе находились.
В аудитории, набитой в основном студентами-медиками, сидел вирусолог Майкл Эпштейн, которого заинтриговало название лекции заезжего врача. Уже к десятой минуте он понял, что ему следует отложить все те исследования, которыми он занимался до того, и переключиться на лимфому Беркитта (в скором времени это имя станет официальным названием). Картина, которую описывал докладчик, явно говорила Эпштейну о том, что тот столкнулся с вирусной инфекцией, несмотря на то, что онкологические заболевания подобного происхождения были в те годы никому не известны. После лекции ученых представили друг другу и они быстро договорились о сотрудничестве. Беркитт поехал в Африку и, не откладывая, уже из своего «сафари» начал отправлять Эпштейну в Лондон образцы опухолей.
«Опухолевый пояс», который нанес Беркитт на карту
Dorothy H. Crawford et al. / Cancer Virus: The Story Of Epstein-Barr Virus / Oxford University Pres, 2015
Предание гласит, что Эпштейн увидел искомое на первом же снимке клетки опухоли, который сделал при помощи электронного микроскопа, и сразу же понял, что смотрит на герпес. Так было, по его мнению, совершено сразу два открытия: во-первых, в семействе герпесовирусов прибыло (ВЭБ стал на тот момент четвертым известным типом) — а во-вторых получено свидетельство тому, что вирусы могут вызывать развитие опухолей.
Естественно, когда группа Эпштейна опубликовала свою статью, в реальность их открытий никто не поверил. Идея вирусного происхождения опухолей была для научного сообщества в новинку и потому вызывала подозрения. Кроме того, вирус содержался примерно в одном проценте клеток опухоли — и потому проще было думать, что он там случайный гость, обычная контаминация, а не реальная причина лимфомы Беркитта.
Эпштейну потребовалось еще несколько лет на то, чтобы научиться выделять вирус из клеток и успешно заражать им другие, а затем еще какое-то время, чтобы убедить коллег воспроизвести его результат. Британские вирусологи участвовать в странном, на их взгляд, предприятии Эпштейна отказались. На помощь Эпштейну пришли друзья, американцы Вернер и Гертруда Хенли — ученый отправил образцы полученных им клеточных линий в Филадельфию, и те вскоре подтвердили, что имеют дело с новым типом герпесвируса, потому что тесты на три известных тогда типа дали негативный результат. Тогда же вирус получил имя Эпштейна — Барр: вторая фамилия принадлежит аспирантке Эпштейна, вместе с которой тот изобрел способ культивации клеток опухолей, что присылал в Лондон Беркитт.
Два вириона Эпштейна-Барр — круглые капсиды, окруженные мембраной
Altmann M et al. / PLoS Biology, 2005 / CC BY 4.0
Выглядит вирусная частица, как сфера диаметром от 150 до 200 нанометров с шипами одиннадцати типов на оболочке, которые необходимы вирусу для прикрепления к клетке. Сейчас мы уже знаем, что вирус проникает в Т- и В-лимфоциты, клетки иммунной системы, причем последние он поражает чаще: все клинические проявления инфекции связаны именно со случаями заражения В-лимфоцитов. Забравшись в свою жертву, вирус начинает там размножаться, а кроме того заставляет инфицированные клетки делиться — это его принципиальная особенность, так как большинство вирусов обычно просто подчиняют всю внутреннюю машинерию зараженных клеток делу производства новых вирусов, и делиться им не дают.
Определившись с реальностью вируса, Хенли занялись доказательством того, что в образовании опухолей у жертв центральноафриканской лимфомы виноват именно он. Они сделали тест на антитела к нему (о том, как их делают сейчас, мы недавно рассказывали на примере теста на коронавирус) и стали проверять другие образцы опухолей Беркитта. Все оказались положительными — первый причинно-следственный мостик между вирусом и лимфомой Беркитта был перекинут.
Для фиксации этой связи ученым нужны были контрольные тесты — чтобы показать, что тест реагирует на конкретный вирус и не реагирует на что-то еще. Их они провели, протестировав людей, которые никакого отношения к африканским тропикам никогда не имели — обычных жителей Филадельфии. И гипотеза о связи вируса Эпштейна — Барр и лимфомы Беркитта оказалась под угрозой развенчания.
Он повсюду
Когда Хенли протестировали рядовых американцев, 90 процентов из них оказались положительными на ВЭБ, независимо от того, были ли они здоровы или страдали от какой-либо из форм рака. Нашлись антитела к вирусу и примерно у 30 процентов детей.
Дальнейшие тесты показали, что инфекцию вирусом перенесло множество людей во всех уголках мира, включая изолированные племена южноамериканских индейцев. Единственная разница между больными африканскими детьми Беркитта и всеми остальными инфицированными была в том, что концентрация антител у первых была намного выше.
Объяснение пришло несколько лет спустя — все это время ученые занимались доказательством того, что их тесты точны и определяют именно антитела к вирусу Эпштейна — Барр, а не что-то еще. Среди сотрудников лаборатории Хенли был ровно один человек, в организме которого не было антител к ВЭБ, молодая лаборантка. Поэтому сыворотка ее крови использовалась для негативного контроля теста. И в один прекрасный для науки и наверняка ужасный для нее день она почувствовала жар и воспаление в горле и, естественно, на работу не пришла. Через несколько дней ее недоверчивые работодатели приказали ей явиться в лабораторию и перестать, наконец, прогуливать работу. Она подчинилась, и те смогли воочию убедиться в том, что она действительно больна, причем весьма. Ощупав опухшее горло подчиненной и потрогав лоб, Гертруда Хенли на всякий случай взяла у несчастной образец крови и отправила домой. У той наверняка был инфекционный мононуклеоз, известный также как «болезнь поцелуев».
Сама Хенли при этом пошла проверять кровь своей лаборантки на ВЭБ. И выяснила, что ценный «контрольный» сотрудник перестал таковым быть. Титр антител к вирусу в его крови был очень высок.
Инфекционный мононуклеоз описал еще в XIX веке русский врач Нил Филатов, назвав «идиопатическим воспалением лимфатических желез». Возбудителя болезни искали, хотя и без особенного ажиотажа, уже полвека, и не могли найти. И вот в 1967 году, в лаборатории Хенли, уже не первый год искавших подтверждения тому, что открытый ими вирус вызывает лимфому у детей в Центральной Африке, долгий научный квест о природе болезни Филатова закончился — оказалось, что у нее есть много общего с раком.
Студенческий подход к гигиене
«Поцелуйная болезнь», которую вызывает вирус Эпштейна — Барр, зовется так неслучайно. В подавляющем большинстве случаев именно от поцелуя с больным ею — или бессимптомным носителем вируса — человек без антител к ВЭБ заболевает через две-три недели инфекционным мононуклеозом.
Возбудитель проникает в эпителиальные клетки и лимфоидную ткань рото- и носоглотки, в которых развивается воспаление. Слизистая оболочка отекает (иногда настолько, что возникают нарушения дыхания). Увеличиваются миндалины, шейные лимфатические узлы.
После первоначальной репликации в носоглотке вирус попадает в кровь и инфицирует В-лимфоциты. Приблизительно в этот момент человека начинает лихорадить, а его лимфоузлы увеличиваются в размерах уже по всему телу. В крови начинает расти число лимфоцитов: количество В-лимфоцитов увеличивается из-за того, что их заставляет размножаться вирус, а Т-лимфоциты размножаются в ответ на вирусную инфекцию. При микроскопии образцов тканей человека можно увидеть атипичные мононуклеары — клетки, ответственные за первичную защиту организма от чужеродных агентов. Это большие клетки, которые поглощают вирус или бактерию и переваривают их. При инфекционном мононуклеозе их становится больше, но меняется их форма, а их функция снижена. Их считают главными клеточными маркерами заболевания, что и отражается в названии болезни. Они попадают в селезенку, как в биологический фильтр крови, и буквально «забивают» ее, из-за чего она увеличивается в размерах. Печень страдает не меньше селезенки: она также увеличивается в размерах и может болеть.
Инфекционный мононуклеоз называют еще «болезнью студентов», поскольку большое количество случаев заболевания в развитых странах приходится на возраст между 15 и 24 годами, а способствуют заболеванию скученность и тесные контакты — поцелуи, общая посуда и полотенца — больных и здоровых. В развивающихся странах, где с санитарно-гигиеническими нормами хуже, основную когорту заболевших составляют дети от 1 года до 12 лет.
Частоту инфекционного мононуклеоза трудно установить из-за малосимтомных форм заболевания — люди либо не идут к врачу и им не ставят диагноз, либо вообще переносят болезнь с минимальными симптомами. Официальные цифры варьируются между 1,6 и 1450 случаев на 100 000 жителей, для развитых стран — около 45 случаев на 100 000 жителей.
У 20 процентов переболевших инфекционным мононуклеозом людей вирус Эпштейна — Барр и после выздоровления выделяется на слизистой ротоглотки, что делает их потенциальными распространителями инфекции. Однако реактивация вируса при сбоях иммунитета обычно протекает бессимптомно: вирус снова оказывается в крови и слизистой ротоглотки, но клинических проявлений какой-либо болезни у человека обычно нет.
Российский ВЭБ
В России нет официальной статистики по инфицированию вирусом Эпштейна-Барр. Однако некоторые исследования говорят о росте заболеваемости инфекционным мононуклеозом в России, особенно среди детей и подростков. В среднем по России заболеваемость составляет 6-8 человек на 100 000 человек по очень приблизительным подсчетам.
Эндемическая форма лимфомы Беркитта, которая наиболее часто ассоциирована с вирусом, в России почти не встречается. Спорадический вариант лимфомы Беркитта составляет 1,2 процента от всех лимфом в странах западной Европы и США и 30-50 процентов от всех лимфом у детей.
Источник